Avaliações PREreview de DNMT3B PWWP mutations cause hypermethylation of heterochromatin | PREreview

Ir para detalhes do preprint Ir para avaliações PREreview

DNMT3B PWWP mutations cause hypermethylation of heterochromatin

de Francesca Taglini, Ioannis Kafetzopoulos, Kamila Irena Musialik, Heng Yang Lee, Yujie Zhang, Mattia Marenda, Lyndsay Kerr, Hannah Finan, Cristina Rubio-Ramon, Hannah Wapenaar, Hazel Davidson-Smith, Jimi Wills, Laura C. Murphy, Ann Wheeler, Marcus D. Wilson e Duncan Sproul

Publicado: 19 de dezembro de 2022
Servidor: bioRxiv
DOI: 10.1101/2022.12.19.521050

Resumo

The correct establishment of DNA methylation patterns is vital for mammalian development and is achieved largely by the de novo DNA methyltransferases DNMT3A and DNMT3B. Mutations in DNMT3B can cause immunodeficiency-centromeric instability-facial anomalies type 1 (ICF1) syndrome which is characterised by hypomethylated heterochromatin. However, in the genome, DNMT3B primarily localises to actively transcribing gene bodies through the interaction of its PWWP domain with the histone modification H3K36me3 and it is unclear how it is recruited to heterochromatin. Here we show that in DNMT3B knockout cells, loss of DNA methylation predominantly occurs in heterochromatic domains marked by H3K9me3. We also find that PWWP domain mutations which disrupt DNMT3B’s interaction with H3K36me3 result in striking increases of DNA methylation in H3K9me3-marked heterochromatin. Gains of methylation are also observed when the PWWP domain of DNMT3B is deleted. In contrast, we find that the ICF1 syndrome-causing PWWP mutation, S270P, does not result in hypermethylation of heterochromatin and destabilises the protein. We also show that removal of the N-terminus region of DNMT3B affects its recruitment to chromatin and ability to methylate H3K9me3 marked regions. Our results suggest that DNMT3B is recruited to H3K9me3 marked heterochromatin in a PWWP-independent manner and that this recruitment is facilitated by the protein’s N-terminus. More generally, we suggest that DNMT3B plays a role in DNA methylation homeostasis at heterochromatin, a process which is disrupted in ICF syndrome, cancer and aging.

Ler o preprint

1 Rapid PREreview

de Julien Richard Albert

Onde posso preencher uma Avaliação PREreview Rápida?

Recentemente, substituímos as Avaliações PREreview Rápidas por Avaliações PREreview Estruturadas.

Você pode escrever uma Avaliação PREreview Estruturada agora.

Em breve, atualizaremos Avaliações PREreview Rápidas mais antigas como estas.

Avaliações PREreview Rápidas Agregadas
Pergunta	Sim	Não tenho certeza	N/A	Não
Os achados são inéditos?	100%	0%	0%	0%
É provável que os resultados conduzam a pesquisas futuras?	100%	0%	0%	0%
Detalhes suficientes são fornecidos para permitir a reprodução do estudo?	100%	0%	0%	0%
Os métodos e estatísticas são apropriados para a análise?	100%	0%	0%	0%
As conclusões principais são apoiadas pelos dados e pela análise?	100%	0%	0%	0%
O manuscrito discute limitações?	0%	0%	100%	0%
Os autores discutiram adequadamente as questões éticas?	0%	0%	100%	0%
O manuscrito inclui novos dados?	100%	0%	0%	0%
Os dados utilizados no manuscrito estão disponíveis?	0%	0%	100%	0%
O código usado no manuscrito está disponível?	100%	0%	0%	0%
Você recomendaria este manuscrito a outras pessoas?	100%	0%	0%	0%
Você recomenda este manuscrito para avaliação por pares?	100%	0%	0%	0%

1 PREreview

Escrever uma Avaliação PREreview Solicitar uma Avaliação PREreview

Avaliação PREreview de Julien Richard Albert

De autoria de Julien Richard Albert

In this manuscript, Taglini and colleagues explore the role of de novo DNA methyltransferase DNMT3B in human heterochromatin methylation. Using a human colorectal cancer cell line lacking DNMT3B, the authors demonstrate a specific loss of DNA methylation over pericentromeric DNA and constitutive…

Ler a avaliação PREreview de Julien Richard Albert